Чи може штучний інтелект розробляти терапевтичні пептиди, імітуючи те, як природні білки зв'язуються з мішенями захворювання?@Tsinghua_Uni @natBME "Пептидний дизайн за допомогою імітації інтерфейсу зв'язування з PepMimic" • Дослідники розробили PepMimic, алгоритм штучного інтелекту, який поєднує автоенкодер з усіма атомами, модель латентної дифузії та кодувальник інтерфейсу для проектування пептидів (4-25 амінокислот), які імітують інтерфейси зв'язування між цільовими білками та відомими зв'язувальними речовинами, такими як антитіла або рецептори, усуваючи обмеження в поточному дизайні пептидів, який вимагає ручного досвіду та бореться з переривчастими поверхнями зв'язування. • Понад 80 пептидних терапевтичних засобів схвалені для лікування захворювань, включаючи діабет і рак, пропонуючи такі переваги, як висока специфічність, нижча токсичність і потенційне пероральне введення в порівнянні з малими молекулами і біологічними препаратами, але розробка пептидних імітацій білково-білкових взаємодій традиційно вимагає великого досвіду і не може ефективно обробляти інтерфейси переривчастого зв'язування, в той час як існуючі моделі штучного інтелекту зосереджені на підходах «магістраль-потім-послідовність», а не на захопленні важливого бічного ланцюга. геометрія для точної взаємодії амінокислот. • PepMimic був навчений на 4 157 білково-пептидних комплексах і 70 645 пептидних фрагментах з Protein Data Bank, використовуючи автокодер для відображення геометрії всіх атомів у латентний простір, дифузійну модель для 100 ступенів знешумлення та контрастне навчання для навчання кодувальника інтерфейсу, який керує генерацією, мінімізуючи відстані між розробленими та еталонними інтерфейсами в латентному просторі, з кандидатами, ранжованими за допомогою енергії інтерфейсу Rosetta, Енергія FoldX, показники влучень інтерфейсу та бали AlphaFold Multimer pLDDT перед вибором найкращих пептидів (384 для мішеней з відомими сполучними речовинами, 94-290 для сполучних, згенерованих штучним інтелектом) для експериментів з поверхневого плазмонного резонансного резонансу. • PepMimic досягла середнього AUROC 0,71 у 31 завданні на 93 тестових комплексах (перевершуючи 0,69 RFDiffusion), розробила 384 пептиди для 5 мішеней ліків (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) з 8% досягнувши KD < 100 нМ і 26 пептидів досягла KD на рівні 10⁻⁹ M (значно вище, ніж скринінг випадкової бібліотеки), згенерувала пептиди, що імітують сполучні речовини, розроблені штучним інтелектом, для CD38 і TROP2 з 14% успіхом (16% для CD38, 8% для TROP2) і продемонстрував ефективність націлювання на пухлини in vivo на мишачих моделях з вибраними пептидами, які показали у 8,85 разів більше поглинання в PD-L1-позитивних пухлинах і в 16,18 разів більше захоплення в TROP2-позитивних пухлинах, досягнувши показників успіху в 20 000-90 000 разів вище, ніж при експериментальному випадковому бібліотечному скринінгу. Автори: Сянчже Конг та ін. Аль Цзіхуа Ван, Ян Лю та @musicsuperman Посилання: