Czy sztuczna inteligencja może projektować terapeutyczne peptydy, naśladując sposób, w jaki naturalne białka wiążą się z celami chorobowymi?@Tsinghua_Uni @natBME "Projektowanie peptydów poprzez naśladownictwo interfejsu wiązania z PepMimic" • Naukowcy opracowali PepMimic, algorytm AI łączący autoenkoder o pełnym atomie, model dyfuzji latentnej i enkoder interfejsu do projektowania peptydów (4-25 aminokwasów), które naśladują interfejsy wiązania między białkami docelowymi a znanymi wiązaczami, takimi jak przeciwciała czy receptory, rozwiązując ograniczenia w obecnym projektowaniu peptydów, które wymaga manualnej wiedzy i ma trudności z nieciągłymi powierzchniami wiązania. • Ponad 80 terapeutycznych peptydów zostało zatwierdzonych w leczeniu chorób, w tym cukrzycy i nowotworów, oferując zalety takie jak wysoka specyficzność, niższa toksyczność i potencjalna możliwość podania doustnego w porównaniu do małych cząsteczek i biologików, jednak projektowanie peptydów naśladujących interakcje białko-białko tradycyjnie wymaga dużej wiedzy i nie radzi sobie skutecznie z nieciągłymi interfejsami wiązania, podczas gdy istniejące modele AI koncentrują się na podejściu „szkielet- następnie-sekwencja”, a nie na uchwyceniu kluczowej geometrii łańcuchów bocznych dla dokładnych interakcji aminokwasów. • PepMimic został wytrenowany na 4 157 kompleksach białko-peptyd i 70 645 fragmentach podobnych do peptydów z bazy danych Protein Data Bank, wykorzystując autoenkoder do mapowania geometrii pełnoatomowej do przestrzeni latentnej, model dyfuzji do 100 kroków odszumiania oraz uczenie kontrastowe do trenowania enkodera interfejsu, który kieruje generowaniem, minimalizując odległości między zaprojektowanymi a referencyjnymi interfejsami w przestrzeni latentnej, a kandydaci są klasyfikowani przy użyciu energii interfejsu Rosetta, energii FoldX, metryk trafień interfejsu oraz wyników pLDDT AlphaFold Multimer przed wyborem najlepszych peptydów (384 dla celów z znanymi wiązaczami, 94-290 dla wiązaczy generowanych przez AI) do eksperymentów obrazowania rezonansu plazmonowego. • PepMimic osiągnął średni AUROC wynoszący 0,71 w 31 zadaniach na 93 testowych kompleksach (przewyższając RFDiffusion z wynikiem 0,69), zaprojektował 384 peptydy dla 5 celów lekowych (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4), z 8% osiągających KD < 100 nM i 26 peptydami osiągającymi KD na poziomie 10⁻⁹ M (znacznie wyżej niż w przypadku losowego skanowania biblioteki), wygenerował peptydy naśladujące wiązaczy zaprojektowanych przez AI dla CD38 i TROP2 z 14% wskaźnikiem sukcesu (16% dla CD38, 8% dla TROP2) oraz wykazał skuteczne celowanie w guzy in vivo w modelach myszy, z wybranymi peptydami wykazującymi 8,85-krotnie większe wchłanianie w guzach pozytywnych na PD-L1 i 16,18-krotnie większe wchłanianie w guzach pozytywnych na TROP2, osiągając wskaźniki sukcesu 20 000-90 000 razy wyższe niż w przypadku eksperymentalnego losowego skanowania biblioteki. Autorzy: Xiangzhe Kong i in. Zihua Wang, Yang Liu i @musicsuperman Link: