A inteligência artificial pode projetar peptídeos terapêuticos imitando como as proteínas naturais se ligam a alvos de doenças?@Tsinghua_Uni @natBME "Design de peptídeos por meio de mimetismo de interface de ligação com PepMimic" • Os pesquisadores desenvolveram o PepMimic, um algoritmo de IA que combina um autocodificador de todos os átomos, modelo de difusão latente e codificador de interface para projetar peptídeos (4-25 aminoácidos) que imitam interfaces de ligação entre proteínas-alvo e ligantes conhecidos, como anticorpos ou receptores, abordando as limitações no design atual de peptídeos que requer experiência manual e luta com superfícies de ligação descontínuas. • Mais de 80 terapias peptídicas são aprovadas para doenças como diabetes e câncer, oferecendo vantagens como alta especificidade, menor toxicidade e potencial administração oral em comparação com pequenas moléculas e produtos biológicos, mas projetar imitadores de peptídeos de interações proteína-proteína tradicionalmente requer ampla experiência e não pode lidar efetivamente com interfaces de ligação descontínuas, enquanto os modelos de IA existentes se concentram em abordagens de backbone e sequência, em vez de capturar a cadeia lateral crucial geometria para interações precisas de aminoácidos. • O PepMimic foi treinado em 4.157 complexos proteína-peptídeo e 70.645 fragmentos semelhantes a peptídeos do Protein Data Bank, usando um autoencoder para mapear geometrias de todos os átomos para o espaço latente, um modelo de difusão para 100 etapas de redução de ruído e aprendizado contrastivo para treinar um codificador de interface que orienta a geração minimizando as distâncias entre as interfaces projetadas e de referência no espaço latente, com candidatos classificados usando a energia da interface Rosetta, Energia FoldX, métricas de acerto de interface e pontuações de pLDDT do AlphaFold Multimer antes de selecionar os principais peptídeos (384 para alvos com ligantes conhecidos, 94-290 para ligantes gerados por IA) para experimentos de ressonância plasmônica de superfície. • O PepMimic alcançou AUROC médio de 0,71 em 31 tarefas em 93 complexos de teste (superando os 0,69 do RFDiffusion), projetou 384 peptídeos para 5 alvos de drogas (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) com 8% atingindo KD < 100 nM e 26 peptídeos atingindo KD no nível de 10⁻⁹ M (substancialmente mais alto do que a triagem aleatória da biblioteca), gerou peptídeos imitando aglutinantes projetados por IA para CD38 e TROP2 com taxa de sucesso de 14% (16% para CD38, 8% para TROP2) e demonstrou direcionamento tumoral in vivo eficaz em modelos de camundongos com peptídeos selecionados mostrando captação 8,85 vezes maior em tumores positivos para PD-L1 e captação 16,18 vezes maior em tumores positivos para TROP2, alcançando taxas de sucesso 20.000-90.000 vezes maiores do que a triagem experimental de biblioteca aleatória. Autores: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Link: