本日、UniQure ($QURE) は、ハンチントン病 (HD) の遺伝子治療試験の 3 年間の読み出し結果を発表しました。結論として、同社は、外部の傾向が一致した対照と比較して、疾患の進行が統計的に有意に減少した(~75%)と報告しています。 どうやら、今日の株価が>250%上昇したことからもわかるように、誰もが結果に興奮しているようです$QURE。 当然のことながら、治療法のない壊滅的な病気に対する久しぶりの肯定的な試験のニュースは、科学界を興奮させ、患者の希望を高めました。 「ハンチントン病が初めて治療に成功した」などの見出しや、科学者がHDの治療法を見つけたなどの主張を見ています。この調査結果がそのような主張を正当化するほど画期的なものであるかどうかはわかりません。 治療が本当に効果があるのかもしれませんが、現在の調査結果が治療効果に自信を持ちすぎるほど強力かどうかはわかりません。結果には多くの不確実性があります。以下は私の感想です。 HD は、時間の経過とともに体細胞的に増殖し、神経変性を引き起こすトリプレット反復変異 HTT 遺伝子によって引き起こされます。HTT遺伝子のリピート変異は、神経毒性があると考えられているHTTタンパク質のポリグルタミンリピートに翻訳されます(ただし、何がニューロンを殺しているのかは正確にはわかりません)。 過去の治療法は、さまざまなアプローチを使用して HTT 遺伝子をノックダウンすることに主に焦点を当ててきましたが、どれも臨床的利点にはつながりませんでした。その中で最も注目すべきは、脳内のHTTタンパク質(変異株と正常コピーの両方)の産生を低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)薬であるトミネルセン(ロシュとイオニスファーマシューティアルズによって開発)です。トミネルセンは脳内のHTTレベルを下げることに成功しましたが、HDの治療には失敗しました。 HTTの産生を減らすことによってHDを治療する過去の失敗した取り組みはすべて、次のような多くの重要な問題を引き起こしました。 - タンパク質の正常なバージョンがいくつかの重要な機能を果たす可能性があるため、脳内のHTTをやみくもにノックダウンしても安全ですか? - 疾患の進行に臨床的に意味のある影響を与えるには、どのくらいの時期に介入する必要がありますか?臨床症状は病気の経過の後半に現れますが、神経細胞の損傷自体は病気の経過の非常に早い段階で始まっているようです。 - 毒性はタンパク質、RNA、DNAのどのレベルで発生しますか?既存のニューロン損傷のうち、どの程度が可逆的ですか? まだまだ答えのない疑問はたくさんあります。最近、治療の焦点は、HTT発現を減少させるのではなく、HTT変異の体細胞拡大を減らすことに移っています(これの詳細については、この記事を参照してください。 このような背景から、ここでは、脳線条体(HDの影響を受ける重要な脳領域)に直接外科的に注射されたウイルスベクターベースの遺伝子薬を使用して、HTT産生を減少させることでHDを治療しようとしているUniQureが開発した新しい遺伝子治療薬AMT-130を紹介します。このアイデアは、HTTタンパク質(変異株と正常コピーの両方)の産生を減少させるマイクロRNAを生成するようにニューロンを恒久的に再プログラムすることです。 このような試験の真のコントロールを持つことは困難であるため、科学者は臨床的特徴に関して試験参加者と密接に一致する外部コントロール(多数のn>100)を使用しました。2つのグループがありました。1 人 (n=9) は高用量注射を受け、もう 1 人は低用量注射 (n=12) を受けました 主要評価項目は、患者の運動能力、認知能力、その他の機能能力を測定する複数の臨床スコアから計算された、複合統一ハンチントン病評価尺度 (cUHDRS) と呼ばれる複合スコアです。さらに、ニューロン死の CSF バイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖も測定されます。 プレスリリースでは、24か月の追跡調査(2024年7月)で、高用量群(n=12)のcUHDRS低下が外部対照と比較して統計的に有意に減少(~80%)したと報告されています。しかし、低用量群(n=12)では有意な効果はなかった。CSF Nflに関しては、報告では、ベースラインと比較して試験参加者(n = 21)がわずかに減少し、高用量と低用量の両方がCSFをプールしたことが示されました。個々のグループからのこれに関するデータはありません。 現在(2025年9月)、36か月の追跡調査で、プレスリリースは、高用量群(n = 12)で外部対照と比較してcUHDRSの低下が統計的に有意に減少した(~75%)と報告しています。しかし、低用量群(n=12)では有意な効果はありません。 CSF Nflに関しては、ベースラインと比較して、低用量群と高用量群の両方でCSF Nflの平均的な減少が報告されています。P値については言及されていません。データから、減少はベースラインから、または高用量群と低用量群の間で統計的に有意ではない可能性があります。 データを確認すると、症例サンプルサイズが小さいこと(異常に大きな対照と組み合わされている)と、cUHDRSなどのノイズの多いアウトカム指標の追跡期間が短いことという2つの大きな懸念事項が見られます。 まず、各ケース群 (36 か月のデータ) には 12 人しかいない、対照群には 568 人しかいません。対照サンプルは、ケースサンプルサイズよりも不釣り合いに大きい。これら 2 つのグループの違いを自信を持って評価することは困難です。対照群の変動は、Nが大きいため小さくなりますが、ケースグループの変動は、単なる偶然に平均を極端に高いまたは低いレベルに押し上げるため、大きくなります。 現在、個々のデータポイントは報告されていません。極端なスコアを持つ1人か2人の患者でも、試験参加者の平均を高く押し上げ、統計的有意性を支持した可能性があります。コントロールの数が、たとえば n<100 に減ると、P 値が有意でないレベル (P>0.05) まで大きくなる可能性があります。 80%という大きな効果量に興奮するかもしれませんが、サンプルサイズが非常に小さい場合、効果の推定値は意味がありません。 第二に、3 年間の追跡調査は、HD の疾患経過を追跡するための短いものです。HDの潜伏期間は非常に長く、病気の進行はゆっくりと起こり、事態が急速にエスカレートする非常に後期の段階まで起こります。また、ニューロンの損傷は非同期に発生します。病気の経過は患者によって大きく異なり、長年安定している人もいれば、急速に悪化する人もいます。この複雑さを考えると、n=12 人の個人に基づいて 3 年間の読み出しを解釈することは困難です。 私のもう一つの大きな懸念は、生後 24 か月でも 36 か月でも意味のある効果がない低用量群です。さらに悪いことに、いくつかの指標に関しては、対照と比較してパフォーマンスが低いようです。これは用量依存効果がないことを示唆しているため、憂慮すべきことです。しかし、確かなことはわかりません。はるかに長いフォローアップが必要です。さらに懸念に拍車をかけたのは、プレスリリースでは低用量群については何も言及せず、高用量群のみに焦点を当てていたことです。 もちろん、この遺伝子治療が効果があり、HD患者に何年にもわたって質の高い生活を取り戻す可能性があるというわずかな可能性でさえ、この分野の誰もが興奮するはずです。私もワクワクしています。しかし同時に、結果の解釈や患者や家族への期待を高めることにも慎重になる必要があります。 今のところ、この測定値については慎重に楽観的であり、より長い追跡結果を待つべきだと思います。もちろん、この薬が規制当局の承認をクリアし、多くの患者に展開される可能性もあります。しかし、それが本当に機能しているかどうかを実際に知るまでには、長い時間がかかるでしょう。