Hari ini, UniQure ($QURE) mengumumkan temuan pembacaan 3 tahun dari uji coba terapi gen mereka untuk penyakit Huntington (HD). Pada intinya, perusahaan melaporkan pengurangan perkembangan penyakit yang signifikan secara statistik (~75%) dibandingkan dengan kontrol eksternal yang cocok dengan kecenderungan. Ternyata, semua orang bersemangat dengan hasilnya, terlihat dari kenaikan harga saham $QURE >250% hari ini. Dapat dimengerti, berita uji coba positif pertama dalam waktu yang lama untuk penyakit yang menghancurkan tanpa obat telah menggairahkan komunitas ilmiah dan meningkatkan harapan pasien. Saya melihat berita utama seperti "Penyakit Huntington berhasil diobati untuk pertama kalinya" dan klaim seperti ilmuwan telah menemukan obat untuk HD. Saya tidak yakin apakah temuan itu terobosan untuk menjamin klaim semacam itu. Mungkin saja pengobatan benar-benar berhasil, tetapi saya tidak yakin apakah temuan saat ini cukup kuat untuk terlalu percaya diri pada efek pengobatan. Ada banyak ketidakpastian seputar hasilnya. Di bawah ini adalah beberapa pemikiran saya. HD disebabkan oleh gen HTT mutasi pengulangan triplet yang secara somatik berkembang dari waktu ke waktu dan menyebabkan neurodegenerasi. Mutasi berulang pada gen HTT diterjemahkan menjadi pengulangan poliglutamin dalam protein HTT, yang diyakini neurotoksik (meskipun kita tidak tahu persis apa yang membunuh neuron). Perawatan sebelumnya sebagian besar berfokus pada merobohkan gen HTT menggunakan pendekatan yang berbeda, tidak ada yang diterjemahkan ke manfaat klinis. Yang paling menonjol di antara mereka, adalah tominersen (dikembangkan oleh Roche dan Ionis Pharmaceutials), obat antisense oligonukleotida (ASO) yang menurunkan produksi protein HTT di otak (baik salinan mutan maupun normal). Meskipun, tominersen berhasil mengurangi kadar HTT di otak, ia gagal mengobati HD. Semua upaya masa lalu yang gagal untuk mengobati HD dengan mengurangi produksi HTT, menyebabkan banyak pertanyaan kritis, seperti - Apakah aman untuk merobohkan HTT secara membabi buta di otak, karena versi normal dari protein mungkin memainkan beberapa fungsi penting? - Seberapa dini seseorang harus melakukan intervensi untuk membuat dampak klinis yang berarti pada perkembangan penyakit? Meskipun gejala klinis muncul di akhir perjalanan penyakit, kerusakan saraf itu sendiri tampaknya dimulai sangat awal dalam perjalanan penyakit. - Pada tingkat apa toksisitas berasal, protein atau RNA atau DNA? Berapa banyak kerusakan saraf yang ada yang dapat dibalik? Ada lebih banyak pertanyaan yang belum terjawab. Baru-baru ini, fokus terapeutik telah bergeser untuk mengurangi ekspansi somatik mutasi HTT daripada mengurangi ekspresi HTT (lihat artikel ini untuk detail lebih lanjut tentang ini, Dengan latar belakang ini, di sini kita memiliki terapi gen baru - AMT-130 - yang dikembangkan oleh UniQure yang mencoba mengobati HD dengan mengurangi produksi HTT menggunakan obat genetik berbasis vektor virus yang disuntikkan secara pembedahan langsung ke striatum otak (daerah otak kunci yang terkena HD). Idenya adalah untuk memprogram ulang neuron secara permanen untuk menghasilkan mikroRNA yang mengurangi produksi protein HTT (salinan mutan dan normal). Sulit untuk memiliki kontrol yang benar untuk uji coba semacam itu, sehingga para ilmuwan menggunakan kontrol eksternal (dalam jumlah besar, n>100) yang sangat cocok dengan peserta uji coba sehubungan dengan karakteristik klinis. Ada dua kelompok. Satu (n=9) menerima suntikan dosis tinggi dan yang lainnya, dosis rendah (n=12) Titik akhir utama adalah skor komposit yang disebut skala peringkat penyakit Huntington terpadu komposit (cUHDRS) yang dihitung dari beberapa skor klinis yang mengukur kapasitas motorik, kognitif, dan fungsi pasien lainnya. Selain itu, rantai cahaya neurofilamen, biomarker CSF kematian saraf, juga diukur. Pada tindak lanjut 24 bulan (Juli 2024), siaran pers melaporkan pengurangan yang signifikan secara statistik (~80%) dalam penurunan cUHDRS pada kelompok dosis tinggi (n=12) vs kontrol eksternal. Tetapi tidak ada efek yang signifikan pada kelompok dosis rendah (n = 12). Berkenaan dengan CSF Nfl, laporan tersebut menunjukkan sedikit penurunan pada peserta uji coba (n = 21) dibandingkan dengan baseline, baik dosis tinggi maupun rendah dikumpulkan bersama CSF. Tidak ada data tentang ini dari kelompok individu. Sekarang (Sep 2025), pada 36 bulan tindak lanjut, siaran pers melaporkan pengurangan yang signifikan secara statistik (~75%) dalam penurunan cUHDRS pada kelompok dosis tinggi (n=12) vs kontrol eksternal. Tetapi tidak ada efek yang signifikan pada kelompok dosis rendah (n = 12). Berkenaan dengan CSF Nfl, laporan tersebut menunjukkan penurunan rata-rata CSF Nfl pada kelompok dosis rendah dan tinggi secara individual dibandingkan dengan baseline. Tidak disebutkan nilai P. Dari data, pengurangan kemungkinan tidak signifikan secara statistik baik dari awal atau antara kelompok dosis tinggi dan dosis rendah. Meninjau data, saya melihat dua kekhawatiran utama: ukuran sampel kasus kecil (dipasangkan dengan kontrol yang luar biasa besar) dan periode tindak lanjut yang singkat untuk ukuran hasil yang berisik seperti cUHDRS. Pertama, hanya ada 12 individu di setiap lengan kasus (dengan data 36 bulan) dan 568 individu di lengan kontrol. Sampel kontrol secara tidak proporsional lebih besar dari ukuran sampel kasus. Sulit untuk menilai perbedaan antara kedua kelompok ini dengan percaya diri. Variasi dalam kelompok kontrol akan lebih kecil karena N besar, tetapi variasi dalam kelompok kasus akan lebih besar dengan kebetulan saja mendorong rata-rata ke tingkat yang sangat tinggi atau lebih rendah. Saat ini, titik data individu tidak dilaporkan. Ada kemungkinan bahwa bahkan satu atau dua pasien dengan skor ekstrem akan mendorong rata-rata peserta uji coba lebih tinggi mendukung signifikansi statistik. Jika jumlah kontrol dikurangi menjadi, katakanlah, n<100, ada kemungkinan nilai P menjadi lebih besar, bahkan ke tingkat yang tidak signifikan (P>0,05). Orang mungkin bersemangat tentang ukuran efek yang besar, 80%, tetapi perkiraan efek tidak berarti untuk ukuran sampel yang sangat kecil. Kedua, tindak lanjut 3 tahun adalah singkatan dari pelacakan perjalanan penyakit HD. HD memiliki periode laten yang sangat lama dan perkembangan penyakit terjadi perlahan hingga tahap yang sangat akhir ketika hal-hal meningkat dengan cepat. Juga, kerusakan saraf terjadi secara asinkron. Perjalanan penyakit dapat sangat berbeda antara pasien dengan beberapa tetap stabil selama bertahun-tahun sementara yang lain memburuk dengan cepat. Mengingat kompleksitas ini, menafsirkan pembacaan 3 tahun berdasarkan n = 12 individu adalah tantangan. Kekhawatiran utama saya yang lain adalah kelompok dosis rendah, di mana tidak ada efek yang berarti baik pada 24 bulan atau pada 36 bulan. Lebih buruk lagi, sehubungan dengan beberapa ukuran mereka tampaknya berkinerja buruk dibandingkan dengan kontrol. Ini mengkhawatirkan, karena menunjukkan tidak ada efek tergantung dosis. Tapi kami tidak tahu pasti. Tindak lanjut yang lebih lama diperlukan. Menambah kekhawatiran, siaran pers menghindari menyebutkan apa pun tentang kelompok dosis rendah, dan hanya berfokus pada kelompok dosis tinggi. Tentu saja, bahkan kemungkinan kecil bahwa terapi gen ini bekerja dan dapat mengembalikan kehidupan berkualitas bertahun-tahun kepada pasien HD harus menggairahkan siapa pun di lapangan. Saya juga bersemangat. Namun pada saat yang sama, kita juga harus berhati-hati dalam menafsirkan hasil dan meningkatkan harapan bagi pasien dan keluarga. Untuk saat ini, saya akan mengatakan kita harus optimis dengan hati-hati tentang pembacaan ini dan menunggu hasil tindak lanjut yang lebih lama. Tentu saja, ada kemungkinan obat tersebut memiliki persetujuan peraturan yang jelas dan diluncurkan ke banyak pasien. Tapi akan memakan waktu lama sebelum kita benar-benar tahu apakah itu benar-benar berhasil.