Hoje, a UniQure ( $QURE ) anunciou os resultados da leitura de 3 anos do seu ensaio de terapia genética para a doença de Huntington (HD). No fundo, a empresa relata uma redução estatisticamente significativa da progressão da doença (~75%) em comparação com um controle externo, pareado por propensão. Aparentemente, todos estão entusiasmados com os resultados, como pode ser visto pelo aumento de >250% no preço das ações da $QURE hoje. Compreensivelmente, uma primeira notícia positiva de ensaio em muito tempo para uma doença devastadora sem cura entusiasmou a comunidade científica e aumentou as esperanças dos pacientes. Estou vendo manchetes como "A doença de Huntington tratada com sucesso pela primeira vez" e afirmações como "os cientistas encontraram uma cura para a HD". Não tenho certeza se os resultados são tão revolucionários a ponto de justificar tais afirmações. Pode ser que o tratamento realmente esteja funcionando, mas não tenho certeza se os resultados atuais são fortes o suficiente para ter muita confiança no efeito do tratamento. Existem muitas incertezas em torno dos resultados. Abaixo estão alguns dos meus pensamentos. A HD é causada por uma mutação de repetição de tripletos no gene HTT que se expande somaticamente ao longo do tempo e causa neurodegeneração. A mutação de repetição no gene HTT é traduzida em repetições de poliglutamina na proteína HTT, que se acredita ser neurotóxica (embora não saibamos exatamente o que está matando os neurônios). Os tratamentos anteriores se concentraram principalmente em reduzir o gene HTT usando diferentes abordagens, nenhuma das quais se traduziu em benefícios clínicos. O mais notável entre eles é o tominersen (desenvolvido pela Roche e Ionis Pharmaceuticals), um medicamento de oligonucleotídeos antisense (ASO) que reduziu a produção da proteína HTT no cérebro (tanto as cópias mutantes quanto as normais). Embora o tominersen tenha reduzido com sucesso os níveis de HTT no cérebro, ele falhou em tratar a HD. Todos os esforços anteriores fracassados em tratar a HD reduzindo a produção de HTT levantaram muitas questões críticas, como: - É seguro reduzir cegamente o HTT no cérebro, uma vez que as versões normais da proteína podem desempenhar algumas funções importantes? - Quão cedo deve-se intervir para ter um impacto clinicamente significativo na progressão da doença? Embora os sintomas clínicos apareçam tardiamente no curso da doença, o dano neuronal em si parece começar muito cedo no curso da doença. - Em que nível a toxicidade se origina, proteína ou RNA ou DNA? Quanto do dano neuronal existente é reversível? Existem muitas mais perguntas sem resposta. Recentemente, o foco terapêutico mudou para reduzir a expansão somática da mutação HTT em vez de reduzir a expressão do HTT (consulte este artigo para mais detalhes sobre isso). Com esse contexto, temos uma nova terapia genética--AMT-130--desenvolvida pela UniQure que está tentando tratar a HD reduzindo a produção de HTT usando um medicamento genético baseado em vetor viral injetado cirurgicamente diretamente no estriado do cérebro (região chave do cérebro afetada na HD). A ideia é reprogramar permanentemente os neurônios para produzir microRNAs que reduzem a produção de proteínas HTT (tanto as mutantes quanto as normais). É desafiador ter controles verdadeiros para tais ensaios, então os cientistas usaram controles externos (em grande número, n>100) que se pareciam muito com os participantes do ensaio em relação às características clínicas. Havia dois grupos. Um (n=9) recebeu a injeção de alta dose e o outro, baixa dose (n=12). O ponto final primário é uma pontuação composta chamada escala de classificação unificada da doença de Huntington composta (cUHDRS) calculada a partir de múltiplas pontuações clínicas que medem as capacidades motoras, cognitivas e outras dos pacientes. Além disso, a cadeia leve de neurofilamento, um biomarcador de morte neuronal no LCR, também é medida. Após 24 meses de acompanhamento (julho de 2024), o comunicado à imprensa relatou uma redução estatisticamente significativa (~80%) na diminuição do cUHDRS no grupo de alta dose (n=12) em comparação com os controles externos. Mas não houve efeito significativo no grupo de baixa dose (n=12). Com relação ao Nfl do LCR, o relatório mostrou uma leve diminuição nos participantes do ensaio (n=21) em comparação com a linha de base, tanto alta quanto baixa dose agrupadas no LCR. Nenhum dado sobre isso dos grupos individuais. Agora (setembro de 2025), após 36 meses de acompanhamento, o comunicado à imprensa relata uma redução estatisticamente significativa (~75%) na diminuição do cUHDRS no grupo de alta dose (n=12) em comparação com os controles externos. Mas não há efeito significativo no grupo de baixa dose (n=12). Com relação ao Nfl do LCR, o relatório mostra uma redução média no Nfl do LCR em ambos os grupos de baixa e alta dose individualmente em comparação com a linha de base. Nenhuma menção de valores P. A partir dos dados, as reduções provavelmente não são estatisticamente significativas em relação à linha de base ou entre os grupos de alta e baixa dose....