人工知能は、天然タンパク質が疾患標的に結合する方法を模倣して治療用ペプチドを設計できるでしょうか@Tsinghua_Uni @natBME 「PepMimicによる結合界面模倣によるペプチド設計」 • 研究者らは、全原子オートエンコーダー、潜在拡散モデル、およびインターフェースエンコーダーを組み合わせたAIアルゴリズムであるPepMimicを開発し、標的タンパク質と抗体や受容体などの既知の結合剤との間の結合界面を模倣するペプチド(4〜25アミノ酸)を設計し、手作業の専門知識を必要とし、不連続な結合面に苦労している現在のペプチド設計の限界に対処しました。 • 糖尿病やがんなどの疾患に対して80以上のペプチド治療薬が承認されており、低分子や生物製剤と比較して高い特異性、低い毒性、経口投与の可能性などの利点がありますが、タンパク質間相互作用のペプチド模倣物の設計には従来、広範な専門知識が必要であり、不連続な結合界面を効果的に処理することはできませんが、既存のAIモデルは重要な側鎖を捕捉するのではなく、バックボーンと配列のアプローチに焦点を当てています正確なアミノ酸相互作用のための形状 • PepMimicは、タンパク質データバンクからの4,157個のタンパク質-ペプチド複合体と70,645個のペプチド様フラグメントでトレーニングされ、オートエンコーダーを使用して全原子形状を潜在空間にマッピングし、100ステップの拡散モデル、および対照学習を使用して、潜在空間で設計されたインターフェースと参照インターフェースの間の距離を最小化することで生成をガイドするインターフェースエンコーダーをトレーニングし、候補はRosettaインターフェースエネルギーを使用してランク付けされました。 表面プラズモン共鳴画像法実験用に上位ペプチド(既知のバインダーを含むターゲットの場合は384、AI生成バインダーの場合は94〜290)を選択する前に、FoldXエネルギー、界面ヒットメトリック、およびAlphaFoldマルチマーpLDDTスコア。 • PepMimicは、93のテスト複合体の31タスクで平均AUROC0.71を達成し(RFDiffusionの0.69を上回り)、5つの薬物標的(PD-L1、CD38、BCMA、HER2、CD4)に対して384のペプチドを設計し、8%が100 nMのKD<達成し、26のペプチドが10⁻⁹ MレベルでKDに達しました(ランダムライブラリスクリーニングよりも大幅に高い)、AIが設計したCD38およびTROP2のバインダーを模倣したペプチドを14%の成功率で生成しました(CD38、 TROP2については8%)、選択されたペプチドを使用したマウスモデルで効果的なin vivo腫瘍ターゲティングが実証され、PD-L1陽性腫瘍で8.85倍、TROP2陽性腫瘍で16.18倍高い取り込みを示し、実験的ランダムライブラリスクリーニングの20,000〜90,000倍高い成功率を達成しました。 著者: Xiangzhe Kong et.アル・ジワ・ワン、ヤン・リウ&@musicsuperman リンク：